MAKALELER / İLAÇ HAMMADDELERİ - hammaddeler ansiklopedisi
IV- GABAPENTİN
Kimyasal Yapısı ve Etki Mekanizması
Kan beyin bariyerini geçebilen bir GABA analoğudur.
Antiepileptik mekanızması tam olarak aydınlatılamamıştır.
.Nöronal membranda GABA-A reseptörü ve klorür kanalı kompleksine bağlanmaz.
.Henüz niteliği belirlenmemiş bir membran proteinine bağlanır. Artmış beyin GABA seviyesi ile GABAerjik transmisyonu artırdığı sanılmaktadır.
.Voltaja bağımlı sodyum kanallarını bloke eder.
Mide barbsak kanalından % 60 varan oranda absorbe edilir. Absorbsiyonu antiasitler tarafından azaltılabilir. Oral alımından 3 saat sonra pik düzeyine ulaşır.
Beyinde plazma düzeyinin %80 i bulunur. Plazma proteinlerine bağlanmaz, KC de metabolize edilmez. Böbreklerden değişmeden atılır. Eliminasyon yarı ömrü 5-7 saattır. Yurt dışında Neurontin adında 100-300-400 mg kapsülleri vardır. 300 mg gün başlanıp, 900-1200 mg kadar çıkılabilir. Günlük doz 3 e bölünür. Çocuklara 25-35 mg/kg dozunda verilmeli, ilaç kesilirken azaltılarak kesilmelidir.
Klinik kullanım
.Parsiyel ve sekonder jeneralize epilepsilerde etkilidir.
. Jeneralize epilepsilerde etkisi düşüktür.
Etkileşim:
Diğer antiepileptik ilaçlarla etkileşime girmez.
Yan etkiler
Uyuklama, sersemlik, dengesizlik, yorgunluk, nistagmus, ataksi, tremor, kilo alma, davranış bozuklukları rapor edilmiştir.
Hayvan çalışmalarında farelerde pankreasta bening tümor olabileceği gösterilmiştir.
V- FELBAMAT
Kimyasal Yapısı ve Etki Mekanizması
.Glutamat NMDA reseptörlerinin glisin bağlanma yerini bloke eder, yani glisin bölgesinin kompetetif antagonistidir.
.Ayrıca nöronal membranların kalsiyum kanallarını ve hızlı sodyum kanallarını bloke eder.
.GABA erjik cevapları artırır(GABA - benzodiazepin reseptörlerine bağlanmaksızın).
. Barbitürat benzeri modüle edici etkisi vardır.
.Voltaja bağlı kalsiyum kanallarını farklı şekilde inhibe eder.
Mide barsak kanalından % 90 dan fazla absorbe olur. 2-6 saatte pik düzeyine ulaşır. Eliminasyon yarı ömrü 14-21 saattir(DPH alanlarda daha kısa, VPA alanlarda ise daha uzun). KC ve böbrekten yarı yarıya atılır. % 25-55 oranında proteine bağlanır. Oral 15-45mg/kg (maksimum 3600 mg) dozunda verilir. Günlük doz 3 e bölünerek verilir. 400-600 mg lik tabletleri vardır. Başlangiç dozu 1200mg/gün dür.
Klinik kullanım
.Jeneralize ve fokal epilepsilere etkilidir.
.Lennox-Gestaut sendromu gibi astatik nöbetlere etkilidir.
Yan etkiler
En sık görülen yan etkiler; iştah azalması, kilo kaybı, uykusuzluk, bulantı, kusma, ishal, baş dönmesi, baş ağrısı, çift görme, dengesizlikdir.
En önemli yan etkisi aplastik anemidir. Erken teşhis edilse de geriye dönüşsüz olabilir. Dermatit, hepatit(KC yetmezliği) ve lenfadenopati yapabilir.
Etkileşim
.Fenitoin, fenobarbital ve valproatın kan düzeyini artırır.
.Karbamazepinin kan düzeyini düşürür, ancak onun metaboliti olan karbamazepin 10-11 epoksidin plazma düzeyini artırır. Bu yolla KBZ toksisitesini potansiyalize eder.
.Barbitürat, Fenitoin ve KBZ felbamatın düzeyini düşürür.
.Kumadin in antikoagulan etkinliğini artırır.
.Oral kontraseptiflerin düzeyini azaltır.
VI- TOPİRAMAT
Kimyasal Yapısı ve Etki Mekanizması
İlk defa 1995 de ingilterede lisans almıştır. Kimyasal yapısı 2,3,4,5-Bis-O-(1-metil) etilen,B-D-fruktopranoz-sulfamat dır. Zayıf bir karbonik anhidraz inhibitörüdür.
.Voltaja bağımlı sodyum ve kalsiyum kanallarını ve hızlı nöronal ateşlemeleri bloke eder.
.GABA ya bağlı klor akımlarını artırdığı da gösterilmiştir.
.Glutamat reseptörleri subtiplerinden AMPA üzerine etkisi olabilir.
Yarı ömrü 18-24 saattir. Proteine bağlanma oranı düşüktür (%9-20). Büyük bir bölümü metabolize edilmeden atılır. Hepatik ve renal atılımı vardır.
Doz başlangıçta 100 mg dır. Sonra artırılarak 400-800 mg ulaşılır. Çocuk dozu 15 mg/kg. dır. Erişkinlerde 2-3x600mg/gn verilir. En fazla 3x1600 mg dozda kullanılabileceği şeklinde yayınlarda vardır.
Klinik kullanım
Geniş spektrumlu bir antiepileptik ilaçtır.
.Parsiyel ve jeneralize epilepsilerde kullanılır.
.Az sayıda olguda absans nöbetlerde etkin olduğu bildirilmiştir.
.Lennoux-Gestaut sendromunda denenmiştir.
Yan etkiler
Kognitif fonksiyon bozukluğu, emosyonel labilite, baş dönmesi, yorgunluk, ataksi, uykuya eğilim, nistagmus, parestezi, diplopi, tremor, görülebilir.
Böbrek taşı(düşük oranda), kilo kaybı, iştahsızlık, karın ağrısı, ağız kuruluğu da yapabilir.
Etkileşim
KBZ düzeyini artırır.
PTH düzeyi üzerine etkisi değişkendir(bazı vakalarda düşürür, bazılarında ise artırır).
Enzim indükleyici ilaçlar bu ilacın serum düzeyini düşürürler.
Valproik asit serum topiramat düzeyinde hafif artışa neden olur. Topiramat da valporik asitin konsantrasyonunda hafif düşüşe neden olur.
Oral kontraseptiflerin düzeyini azaltır.
Klinik olarak ihmal edilebilecek düzeyde kan digoksin seviyesinde düşüşe neden olur.
Omeprazol ve diazepam ın klirensini azaltarak kan seviyelerinde bir miktar artışlara neden olur.
VII- TİAGABİNE
Kimyasal Yapısı ve Etki Mekanizması
Presinaptik GABA geri alım inhibitörüdür. Yani presinaptik nöron ve glia hücrelerine GABA nın geri alınımını etkin ve secici bir biçimde inhibe ederek, ekstraselluler aralıkta GABA düzeyini artırır.
Nipekotik asit türevidir. Oral alımından 2 saat sonra plazma pik düzeyine ulaşır. Atılım yarı ömrü 4-9 saattir. KC CYP450 enzim sistemi tarafından metabolize edilir. 25% idrar, 60% feçesle atılır. Proteine %95 oranında bağlanır.
Klinik kullanım
.Parsiyel ve jeneralize nöbetlerde kullanılır.
Ticari adı Gabitrildir. 8 mg lık tabletleri vardır. Klinik çalışmalarda günde 4 kez 32-64 mg/gn uygulanmıştır. Çocuklarda 0.25-1.5 mg/kg dozda kullanılır.
Yan etkiler
Baş dönmesi, bulantı, konsantrasyon güçlüğü, uykusuzluk, tremor, yorgunluk ve depresyon görülebilir.
Teratojenite henüz ispatlamamıştır.
Etkileşim
Enzim indükleyici ilaçlarla(PHT, CBZ, PHB) birlikte alındığında doz artırılmalıdır. Bu ilaçlar tiagabinin kan düzeyini düşürür.
Tiagabin Valproik asit miktarını hafif olarak düşürür. Valproik asit plazma proteinlerine bağlanma yerinden tiagabinin ayrılmasına neden olur.
Belirtilenlerin dışında ilaç etkileşimi tespit edilmemiştir.
VIII- ZONİSAMİDE
Kimyasal Yapısı ve Etki Mekanizması
Karbonik anhidraz inhibitörüdür.
.DPH gibi intrasellüler aksiyon potansiyellerinin tekrarlayan ateşlemelerini bloke eder.
.Nöbet yayılımının inhibisyonunun yanı sıra epileptojenik foküsdeki deşarjlarıda suprese ettiği gösterilmiştir.
.Sodyum ve T tipi kalsiyum kanal blokajı ile nöronal hipersenkronizasyonu suprese eder.
Oral alımdan 2-5 saat sonra pik düzeyine ulaşır, Proteine %50-60 oranında bağlanır. Eliminasyon yarı ömrü 50-60 saattir. 100 mg tabletleri vardır. Günde tek veya iki dozda 100-200 mg başlanır. Çocuklarda 2-4 mg/kg başlanır. İdame dozu; erişkin dozu 200-400 veya 600 mg, çocuk dozu 4-8 mg/kg dır.
Klinik kullanım
.Parsiyel nöbetlerde (sekonder jeneralize nöbetler dahil)
.Tonik-klonik nöbetlerde
.Atipik absans nöbetlerde
.Progresif myoklonik epilepside az vakada denensede etkili bulunmuştur.
Yan etkiler
Uykusuzluk, dengesizlik, anoreksia, konfüzyon, iştahsızlık, baş ağrısı görülebilir.
Çocuklarda yaz aylarında daha fazla olmak üzere terleme azalması ve ateş bildirilmiştir.
Hipersensitivite ve böbrek taşı da görülebilir.
Etkileşim
PHT ve KBZ düzeylerini yükseltir.
PHB, CBZ ve PHT zonisamidin plazma düzeyini düşürür.
IX- CLOBAZAM
Kimyasal Yapısı ve Etki Mekanizması
Benzodiazepin türevidir.
Yarı ömrü 18 saat, metabolitinin(N-desmetil) yarı ömrü 92 saattir.
Tek gece dozu şeklinde de verilebilir. Doz 0.5-1 mg/kg/gün.
Klinik kullanım
Tonik, klonik, abasans, myoklonik ve atonik nöbetlere etkilidir.
Yan etkiler
Sedasyon, dengesizlik, hafıza ve davranış problemleri ve psikoz bildirlmiştir.
Diğer benzodiazepinlerde olduğu gibi tolerans gelişebilir.
Etkileşim
CBZ ve DPH gibi enzim indükleyicilerle birlikte alındığında clobazam düzeyi artar. Kendiside birlikte alındığı ilaçların düzeylerini artırır.
X- PİRASETAM
Kimyasal Yapısı ve Etki Mekanizması
GABA nın siklik analoğu olarak geliştirilmiştir. Ancak ne GABAerjik etkisi vardır, ne de GABA düzeylerini artırır.
Oral alındıktan sonra 1.5 saat sonra etkili düzeye ulaşır. Proteinlere bağlanmaz. Atılım yarı ömrü 5 saattır. Günde 2.4 gr başlanıp, 3-4 günde bir 4.8 gr/gün artırılarak 20 gr güne çıkılır.
Klinik kullanım
Kortikal myoklonus ve progressif myoklonik epilepsi vakalarında kullanılmıştır.
Yan etkiler
Hiperkinezi, kilo alımı, uykusuzluk, sinirlilik, depresyon görülebilir.
Etkileşim
Diğer anti epileptiklerle etkileşimi yoktur.
XI- LEVETİRASETAM
Kimyasal Yapısı ve Etki Mekanizması
Pirasetamın etil anaoloğudur.
Tam mekanızması bilinmese de GABA-benzodiazepin-klor iyonofer kompleksi ve NMDA reseptörleri üzerinden indrekt etkisi olabilir.
Pik plazma düzeyine 30 dakikada ulaşır. Yarı ömrü 5-8 saatir.
Doz üç seferde 500-1500 mg/gün şeklindedir.
Etkileşim
DPH ile birlikte alındığında DPH düzeyini artırır.
XII- FOSFENİTOİN
Bir fenitoin prodrugudır. Status epileptikusta IV ve IM kullanım için geliştirilmiştir. Fenitoinle aynı kognitif yan etkilere sahiptir.
XIII- REMACEMİDE ve RUFİNAMİDE
Araştırma safhasında olan yeni antiepileptiklerdendir.
“FENİTOİN, KARBAMAZEPİN VE BARBİTÜRATLAR”
CYP-2C9 VE CYP-3A4 ENZİMLERİNİN İNDÜKSİYONUNA NEDEN OLURLAR.
Bu enzimlerle metabolize olan aşağıdaki ilaçların kan düzeyini düşürürler.
CYP-2C9 ENZİMİNİN METABOLİZE ETTİĞİ SUBSRATLAR
*fenitoin
*fluvastatin, lozartan
*warfarin
*oral antidiabetikler (glipizid, glibeklamid, tolbutamid),
*NSAI (diklofenak, ibuprofen, flourbiprofen, indometazin, naproksen,
piroksikam)
CYP-3A4 ENZİMİNİNİN METABOLİZE ETTİĞİ SUBSRATLAR
*benzodiazepinler (alprazolam, diazepam, midazolam)
*karbamazepin,
*Antiadrojenler (finasterid, flutamid)
*Antiaritmikler (amidaron, dizopiramid, kinidin, lidokain, meksiletin),
*Antihistamikler (astemizol, loratadin, terfenadin),
*Antineoplastikler (siklofosfamid, doksorubisin, etopozid, ifosfamid, paklitaksel,
vinbilastin, vinkiristin)
*Azol antifungallar (itrakonazol, ketokonazol, mikonazol),
*Makrolid antibiyotikler (eritromisin, klatritromisin),
*Ergo bileşikleri (bromokriptin, ergotamin),
*Glokokortikoidler (deksametazon, metil prednizolon, prednizolon)
*Hipolipemik ilaçlar (atorvastatin, lovastatin, simvastatin)
*Kalsiyum kanal blokerleri (amlodipin, nimodipin, nifedipin, nikardipin,
nitrendipin, verapamilkinin, losartan)
*Opoid analzezikler (alfentanil, fentanil, metadon, pethidin)
*Diğer:
Dapson Testeron,
Warfarin, Etinil estradiol
Theofilin Tamoksifen
Sisaprid Siklosporin
Beta bloker (bazı) Digoksin
Mianserin Paroksetin
Klorpromazin Thioridazin
Klozapin Haloperidol
Trisiklik antidepresan Tiroksin Vitamin D Flunerazin
Nöromuskuler blokaj Doksisiklin
Kloramfenikol
FENİTOİN KAN DÜZEYİNİ CYP2C9 ENZİMİNİ İNHİBE EDEREK YÜKSELTEN İLAÇLAR
Amidaron Flokonazol
Simetidin Itrakonazol
Trimetoprin Ketokonazol
Disülfiram Metranidazol
Fluoksetin Tiklopidin
Flovoksamin İzoniazid
Sülfanamidler, Kloramfenikol, Dekstropropoksifen Dikumarol
Tioridazin Fenilbutazon
* Fenitoin serum K vitamini düzeyini düşürür.
CYP-3A4 ENZİMİNİ İNHİBE EDEREK KARBAMAZEPİN KAN DÜZEYİNİN ARTIRAN İLAÇLAR
Klaritromisin Greyfurt suyu
Eritromisin Metil prednizolon
Troleandamisin Prednizolon
Diltiazem Itrakonazol
Verepamil Ketokonazol
Nifedipin Metranidazol
Nicardipin Oksikanazol
Diltiazem Etinil estradiol
Fluoksetin Micanazol
Flovoksamin Flokonazol
Kinin Siklosporin
İzoniazid Destropropoksifen
Fenitoin
.Felbamat fenitoinin serum konsantrasyonunu yükseltir.
.Folik asit, kronik alkol alınımı, karbamazepin fenitoin düzeyini düşürür. Folik asit fenitoin metabolizmasının kofaktörüdür.
.Fenobarbital ve valproik asit fenitoin metabolizması üzerine değişken etki gösterir.
Benzodiazepinler ve etosüksimid
.Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, primidon bezodiazepinlerin kan düzeylerini düşürürler. Valproik asit benzodiazepinlerin kan düzeyini artırır.
.Fenitoin. karbamazepin, fenobarbital ve primidon etosüksimid serum düzeyini düşürürler. İzoniazid etosüksimid düzeyini artırır. Valproik asidin etkisi ise değişkendir.
Valproik asit
.Fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve primidon valproik asit düzeyini düşürürler.
.Felbamat valproik asit kan düzeyini artırır.
.Valproik asit trisiklik antidepresanların etkilerini potansiyelize eder.
Karbamazepin
.Fenitoin, fenobarbital, primidon, felbamat KBZ kan düzeyini düşürür.
.Remasemid KBZ kan düzeyini yükseltir.
.Felbamat KBZ metaboliti olan CBZ-10,11-epoksidin konsantrasyonunu artırır.
.VA ile CBZ etkileşimi değişkendir.
Okskarbazepin,vigabatrin, gabapentin
.Plazma proteinlerine bağlanmazlar. Karaciğerde metabolize olmazlar. Böbrekler yoluyla atılırlar. Diğer ilaçlarla klinik olarak önemlibir etkileşimde bulunmazlar. Ancak vigabatrinin fenitoin düzeyini hafifce düşürdüğüne dair yayınlar vardır*.
Fenobarbital ve primidon
.CBZ, folik asit, dikumarol, kloromfenikol ve fenilbutazon primidon ve PHB in kan düzeyini düşürürler. Fenitoin primidon kan düzeyini düşürürken PHB üzerine etkisi değişkendir.
.VA, felbamat, furasemid, propoksifen PHB kan düzeyini artırır. PHB serum K vitamini düzeyini düşürür.
Lamotrigin
.PHT, PHB, primidon, CBZ lamotrigin serum düzeyini düşürür.
.VA lamotriginin serum düzeyini yükseltir.
.Lamotriginin CBZ-10,11-epoksid miktarını artırdığına dair yayınlar vardır*.
Enzim indüksiyonu ile etkileşim
1
.Antiepileptik ilaçların karaciğerdeki mikrozomal enzimler(stokrom P450) tarafından metabolizmalarının indüksiyonu(stümlasyonu) sıktır.
.Lomotrigin, Valproat, tiagabine, topiramat ve karbamazepin enzim indüksiyonuna hassastırlar. Yani otoindüksiyon ile kendi metabolizmalarını artırırlar.
Enzim indüksiyonu ile etkileşim
2
.Karbamazepin, fenitoin, barbitüratlar ve primidon sitokrom P450 izoenzim sistemlerinin(özellikle CYP2B, 3A, 2C VE 2A) stümülanıdır. Bu enzimler tarafından metabolize olan diğer ilaçların ve diğer antikonvülzanların metabolizmasını artırarak bu ilaçların doz gereksinimini artırırlar.
Enzim indüksiyonu ile etkileşim
3
.Benzodiazepinler .Primidon
Karbamazepin .Remacemide
.Etosüksimid .Tiagabin
.Felbamat .Lomotrigin
.Topiramat .Valproik asit
.Methosüksimide .Zonisamide
Enzim indüksiyonu ile etkileşim
4
.Etil alkol enzim indüksiyonu yoluyla PHB, benzodiazepinler ve PHT in etkisini azaltır*.
.Enzim indüksiyon etkileşimi önemlidir. Çünkü bu ilaçlarla birlikte enzim indüksiyonu kullanıldığında doz yetersiz kalır. Ayrıca doz ayarlaması yapılmadan indüktör ilaç kesildiğinde toksik etkiler ortaya çıkar.
*örnek: PHB ve Warfarin
Enzim indüksiyonu ile etkileşim
5
.Paradoksal olarak aktif metabolit oluştuğunda enzim indüksiyonu etkilenmiş ilacın aktivitesinde artmaya neden olur.
.PHT ve CBZ ile birlikte pirimidon kullanıldığında, pirimidonun fenobarbitona dönüşümü artar.
Enzim indüksiyonu ile etkileşim
6
.Vigabatrin ,gabapentin, lomotrigin ve tiagabin in enzim indüksiyonu özelliği yoktur.
.Felbemat, oxkarbazepin ve topiramat steroid yapısındaki oral kontrseptiflerin (östrogen komponenti) metabolizması için gereken bazı enzim izoformlarının selektif indüksiyonuna neden olur.
Enzim inhibisyonu ile etkileşim
1
.Enzim inhibisyonu ile etkilenmiş ilacın metabolizmasını bozarak, plazma konsantrasyonunu toksik düzeylere çıkarabilir. Bu etkileşim etkilenmiş ilacın dozajını azaltmayı gerektirir.
Enzim inhibisyonu ile etkileşim
2
.Valproate –lamotrigin etkileşimi önemlidir. Çünkü valproatla tedavi edilmiş hastalarda lamotrigin başlanılmak istenildiğinde düşük doz başlamak gerekir. Çünkü ciddi cilt döküntüleri gelişebilir.
İlaç dağılımını etkileyerek etkileşim
4
.Valproik asit ile birlikte kullanıldığında fenitoinin optimal plazma konsantrasyonu düşecektir. Ancak bazı hastalarda bu etkileşim aynı anda bazı hastalarda fenitoin meteabolizmasının inhibisyonu ile komplikedir. Bu nedenle eğer toksik semptomlar görülürse fenitoinin dozajını azaltmak gerekir.
Farmakodinamik etkileşim
.Alkol barbituratlar ve benzodiazepinler arasında sinerjik etki vardır.
.Yararlı sinerjik etkileşim valproik asit + etosüksimid(atipik absans epilepsi)
.Valproat + lamotrigin
.İdrar asitleştirilerek veya alkalileştirilerek ilaçların atılımı azaltılır veya artırılır.
.Fenobarbital atılımmı idrar asitleştirilerek azaltılır. Alkalileştirilerek artırılır.
.Fenitoin atılımı idrar asitleştirilerek artırılır. Alkalileştirilerek azaltılır.
HAMMADDELER ANSİKLOPEDİSİ
